Immunogénétique de la polyarthrite rhumatoïde Professeur Jean-François Eliaou Laboratoire d'Immunologie, CHU Montpellier

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est un rhumatisme inflammatoire chronique fréquent. La prévalence de la maladie varie de 0,5 à 1 % de la population adulte selon les études. Elle atteint trois fois plus la femme que l'homme, surtout entre 30 et 50 ans. La PR est une maladie articulaire et systémique. Elle détermine une synovite chronique entraînant des lésions articulaires déformantes et invalidantes. Des manifestations extra-articulaires sont également observées dans certains cas, pouvant mettre en danger la vie du patient. Compte-tenu de cette gravité potentielle, le diagnostic doit être aussi précoce que possible de façon à mettre en place très rapidement une thérapeutique adaptée en fonction du pronostic de la maladie. Actuellement les paramètres cliniques, radiologiques et biologiques définis par l'American College of Rheumatology ne constituent qu'une aide au diagnostic pour le clinicien. Ces critères, satisfaits tardivement ou incomplètement dans un nombre non négligeable de cas, peuvent s'avérer insuffisants pour poser formellement le diagnostic de la maladie. De plus, leur intérêt pronostique n'a jamais été démontré. C'est dire l'importance de définir des facteurs de risques génétique et environnementaux pouvant aider à établir le diagnostic et le pronostic de la maladie avant l'apparition de signes évocateurs souvent tardifs. La PR est une maladie multifactorielle, c'est-à-dire une maladie d'interface mettant en jeu une susceptibilité génétique de l'individu prédisposé, des facteurs d'environnement propices au déclenchement du processus pathologique, et une réponse immunitaire anormale vis-à-vis d'auto-antigène(s) chez le patient. C'est de la combinaison spécifique de ces trois éléments que naît le processus pathologique conduisant à la maladie. Contrairement aux maladies monogéniques, la PR n'est pas une maladie héréditaire à transmission "simple" de type mendélien, bien qu'une "histoire familiale" de polyarthrite soit observée dans 10 à 15 % des cas. La survenue de la PR n'est pas liée à l'effet délétère d'un gène muté dont la fréquence serait rare dans la population générale. La survenue d'une PR, comme la plupart des maladies multifactorielles, est plutôt la conséquence de la présence d'une combinaison défavorable d'un nombre vraisemblablement important de facteurs génétiques de susceptibilité sur lesquels l'environnement interagit pour induire le processus pathogène. Chacun de ces facteurs de risque, pris individuellement, exerce habituellement un effet variable et en général minime sur l'ensemble du risque de la maladie. Les études de familles comportant au moins deux germains (frère ou sour) atteints s'accordent pour montrer que l'ensemble du composant génétique n'intervient au maximum que pour 30 % dans le risque global de développer la maladie. Parmi les différents gènes candidats envisagés jusqu'ici, seul le composant HLA intervient de façon indiscutable dans la susceptibilité génétique de la PR. Concernant les facteurs environnementaux, de nombreux arguments expérimentaux et épidémiologiques plaident pour un rôle déterminant du tabac dans la susceptibilité à la maladie. Enfin, une réponse immunitaire anormale, avec rupture de tolérance, contre un/des autoantigène(s) peptidique(s) citrulliné(s) semble participer directement à la physiopathologie de la PR. Cet exposé abordera les aspects génétiques, environnementaux et immunitaires qui déterminent la susceptibilité à la PR et interviennent dans la sensibilité des patients au traitement.